표적치료제의 종류(1) 한계와 문제점

표적치료제의 종류(1) 한계와 문제점

1. 표적치료제의 종류(1)

1) 멀티키나아제 억제제

 멀티키나아제 억제제는 여러가지 키나아제를 동시에 억제할 수 있는 약제로, 선택적으로 키나아제 억제제보다 더 많은 신호전달체계에 영향을 미칠 수 있으나 그로 인해 더 많은 부작용을 나타날 수 있다. 대부분의 멀티키나아제 억제제는 표적으로 혈관형성인자를 포함하여 혈관형성을 억제하는 효과가 있다. 이러한 약제들은 특히 투명세포 신세포암(신장암)과 간세포암(간암) 등에서 효과적이다.

 수텐과 보트리엔트는 VEGFR(혈관내피세포 성장인자 수용체)와 PDGF(혈소판 유래 성장인자 수용체)의 티로신 키나아제 수용체 억제제이다. 수텐은 진행성 신세포암과 위장관간질종양의 치료에, 보트리엔트는 진행성 신세포암과 연조직 육종의 치료에 사용된다. 이들 약제의 흔한 부작용에는 피로감, 오심, 구토, 미각 변화, 피부색 변화 등이 있고, 특징적으로 수족증후군, 피부발진이 나타날 수 있으며, 보트리엔트를 복용할 경우 고혈압이 발생할 가능성이 높다.

 넥사바는 VEGFR, PDGFR 외에도 B-RAF, FLT3, RET 등 다양한 표적에 작용하는 수용체 억제제로 다양한 경로로 종양세포 증식을 억제한다. 진행된 간세포암, 신세포암, 갑상선암 등의 치료에 사용되며, 흔한 부작용으로 피부발진, 피로감, 수족증후군 등이 있다.

 렌비마는 VEGFR, PDGFR, FGFR(섬유아세포 성장인자 수용체), KIT, RET 등 다양한 표적에 작용하는 수용체 억제제로, 역시 진행된 간세포암, 신세포암, 갑상선암, 자궁내막암에서 사용된다. 흔한 부작용으로 초기에 고혈압, 단백뇨가 생길 수 있어 주의가 필요하며, 용량 감량이 필요할 수 있다. 다른 부작용으로는 설사, 식욕감퇴, 피부발진, 관절통 등이 있다.

 인라이타는 VEGFR, PDGFR, KIT 등에 대한 티로신 키나아제 수용체 억제제로 진행성 신세포암에서 단독 혹은 면역치료제인 키트루다와 병용하여 사용된다. 약제의 흔한 부작용은 설사, 오심, 식욕저하, 고혈압, 피로, 수족증후군, 발진, 갑상선기능저하 등이 있다.

 카보메틱스는 VEGFR, MET, AXL 등에 대한 수용체 억제제로 진행성 신세포암, 간세포암, 분화 갑상선암의 치료에 사용되고 있다. 흔한 부작용으로 고혈압, 피로, 오심, 설사, 식욕저하, 수족증후군 등이 있다.

2) BCR-ABL 억제제

 만성 골수성백혈병 환자의 90% 이상은 염색체 22번과 9번의 비정상 전위에 의해 발생하며, 이 변화는 BCR-ABL1이라는 융합 유전자를 만들게 한다. BCR-ABL 티로신 키나아제의 활동을 억제하는 물질이 BCR-ABL 양성 세포의 성장을 억제한다는 사실이 발견되었고, 이 물질이 후에 글리벡이라고 불리게 되는 최초의 표적치료제이다. 글리벡과 2세대 bmBCR-ABL 티로신 키나아제 억제제인 스프라이셀, 타시그나 등이 만성 골수성백혈병 치료에 이용되고 있으며, 일부 환자에서는 완전 세포유전학적 반응을 유도한다. 또한 글리벡은 위장관간질종양(GIST)에서도 티로신 키나아제의 활성을 억제하여 수술이 불가능하거나 전이된 위장관간질종양의 치료에서 효과를 보여주고 있다.

 글리벡의 주된 부작용에는 오심, 구토, 설사, 부종, 체액 저류, 관절통 등이 있으며, 스프라이셀의 부작용에는 혈구수 감소(골수 억제), 발진, 구역, 설사, 부종, 드물게 폐동맥 고혈압이 있고, 타시그나의 부작용에는 혈구수 감소, 발진, 두통, 드물게 혈전 관련 질환이 발생할 수 있다.

3) FLT3 억제제

 FLT3는 세포 표면에 존재하는 성장인자 수용체로 급성 골수성백혈병 환자에서 흔하게 과발현된다. 이 돌연변이가 백혈병 발생과 관련된 것이 잘 알려져 있으며, FLT3에 대한 억제제인 라이탑은 FLT3 변이가 양성인 급성 골수성백혈병 환자에서 표준 항암요법과 병용하여 사용되고 있다. 이 약제의 흔한 부작용에는 오심, 구토, 설사, 부종, 피로, 근골격계 통증 등이 있다.

4) CDK 억제제

 새포 주기는 세포가 증식할 때 거치는 과정으로, CDK는 세포 주기의 진향을 조절하는 키나아제이며, 여러 종양에서 CDK가 과활성화되어 있다. 선별적으로 CDK를 억제하는 CDK4/6 억제제 입랜스, 키스칼리, 버제니오는 전이성 호르몬수용체 양성, HER2 음성인 유방암에서 호르몬치료와 병용 시 좋은 효과를 보여 1차 치료로 사용되고 있다. 이들 약제의 흔한 부작용에는 혈구수 감소(골수 억제), 피로, 구내염, 관절통 등이 있고, 버제니오의 경우 특히 설사가 흔히 동반된다.

5)PARP 억제제

 BRCA는 DNA 복제 과정에서 발생하는 오류를 수정하는 데 관여하는 물질이다. BRCA 유전자에 돌연변이가 있는 사람은 유방암과 난소암이 걸릴 가능성이 상당히 높고, 췌장암, 전립성암 등의 발생률도 높아진다. PARP는 DNA 손상을 수리하는 단백지로 PARP 억제제를 사용하면 DNA 수리 과정이 억제된다. BRCA 돌연변이가 있는 암환자는 이미 DNA 수리 능력이 손상되어 있는데, 이들에게 PARP 억제제를 투여하면 DNA 손상이 너무 많이 축적되어 암세포가 사멸하는 것으로 알려져 있다. PARP 억제제인 린파자는 BRCA 변이가 있는 진행성 난소암/난관암/일차 복막염 또는 HER2 음성의 전이성 유방암 등에서 치료 효과를 보인다. 이 약제의 흔한 부작용에는 피로, 구토, 식욕부진, 혈구수 감소(골수억제) 등이 있다.

2. 표적치료제의 한계와 문제점

 표적치료제는 기존 항암제보다 비교적 부작용이 적으며, 대상 표적이 있는 암환자에게서 표적치료 단독 혹은 기존 항암치료제와 병용하여 좋은 효과를 보여 초기 치료로 사용되고 있다. 그러나 이러한 효과에도 불구하고 표적치료제는 여전히 많은 한계점과 문제점을 가지고 있다.

 첫 번째는 약물 내성이다. 거의 모든 표적치료제는 일정 기간 이상 사용하면 새로운 유전자 돌연변이 발생, 유전자 증폭, 보조 신호경로의 활성화, 세포사멸 경로 변화 등으로 인하여 내성이 발생하며, 이는 표적치료제의 효과를 제한한다. 이러한 내성을 극복하기 위해 차료 전략을 개선하고 새로운 차료법을 개발하는 연구가 진행 중이다.

 표적치료제도 여러가지 부작용이나 독성을 유발할 수 있고, 아것이 장기적인 약물 투약을 어렵게 만들 수 있다. 이를 극복하기 위하여 암세포보다 더 특이적인 약물 개발이 진행되고 있다.

 또한, 표적치료제는 암이 생성되는 과정에 관여하는 특정 표적인자만을 공격한다. 따라서 같은 종류의 암이라도 특정 표적인자가 나타나는 환자에게만 효과를 나타낸다. 그러므로 표적치료제를 보다 효과적으로 사용하기 위해서는 표적치료에 대한 효과를 미리 예측할 수 있는 예측지표를 정립하는 것이 필요하다.

 마지막으로, 표적치료제를 치료에 사용하는데 발생하는 많은 비용이 문제가 될 수 있다. 현재 표적치료제는 종류에 따라서 표적치료제 사용에 보험적용이 안 되는 걍우가 있으며, 보험 적용이 안 될 경우 표적치료제를 사용하는데 상당히 많은 비용이 든다. 그러므로 표적치료제를 사용하였을 때 효과가 높을 가능성이 있는 환자들에게 이를 선택적으로 투여해야만 불필요한 의료비의 지출을 줄일 수 있는데, 아직 그 효과를 예측할 수 있는 생물학적 지표는 충분히 확립되지 않은 상태이다.

 세포독성항암제 부작용 발생 회복시기 항암제 부작용

1. 세포독성항암제의 부작용의 발생 및 회복시기

 일반적으로 3주 간격으로 진행하는 항암치료를 예를 들면, 초기 일주일은 오심, 구토 등의 부작용이 나타나고 1-2주 사이에는 백혈수 수치가 감소하면서 감염에 취약해지고 열이 나는 경우가 생긴다. 2-3주에는 정상세포들이 회복되어 다음 항암치료를 진행하게 된다.

 항암치료가 반복되면서 정상세포의 회복이 늦어지는 경우도 있으나 항암화학요법을 종결하게 되면 대부분의 정상세포들은 회복되기 때문에 부작용들도 점차 사라지게 된다. 하지만 신경독성의 경우에는 항암치료를 중단한 뒤에도 증상이 사라지는데 몇 개월 또는 몇 년이 걸리기도 하고 때로는 항암제가 폐, 신장(콩팥), 심장 또는 생식기관에 손상을 준 경우에는 영구적으로 지속될 수도 있다.

 일반적으로 항암화학요법의 횟수가 증가할수록 부작용이 증가하는 경향이 있다. 항암화학요법에 있어 효과를 최대화하기 위해서는 어느 정도의 부작용은 피할 수 없지만, 항암치료의 효과보다 부작용이 더 크게 나타난다면 의료진은 항암제의 투여 용량을 조정하거나 약물 종류의 변경 혹은 중단하는 등의 조치를 취하게 된다.

2. 흔히 발생하는 항암제 부작용의 종류와 관리방법

1) 오심과 구토

 항암화학요법 동안 나타나는 주된 증상으로 대부분의 항암제가 정도의 차이는 있지만 오심, 구토를 일으킬 수 있으며, 실제 약 70~80%의 환자가 항암화학요법 중 오심, 구토를 경험한다. 이 부작용의 원인은 항암제가 뇌의 중추신경계와 위장관의 점막에 작용하기 때문이다. 대개 항암제를 투여한 후 1시간에서 길게는 8시간 후에 증상이 나타나기 시작하며, 항암제 투여 후 1주까지도 오심, 구토가 있을 수 있다. 어떤 환자는 항암제를 맞으면 토할 것이라는 이전의 경험으로 항암제를 투여 받기 전부터 오심, 구토를 느끼기도 한다.

2) 탈모

 탈모는 신체적인 고통보다는 환자에 주는 심리적인 영향이 큰 부작용이다. 많은 항암제들이 정도의 차이는 있지만 대부분 모발손상을 일으킬 수 있다. 대개 항암화학요법 후 1~2주부터 빠지기 시작하여 2개월에 가장 심해진다. 이러한 탈모는 머리카락뿐만 아니라 신체의 다른 부위에서도 일어날 수 있다. 치료 동안 가발이나 모자, 스카프 등을 사용하여 손상된 모발을 가릴 수 있으며, 이 부작용은 일시적인 것으로 머리카락은 화학요법이 끝난 후 6~12개월이 지나서야 회복되기 시작한다.

3) 피부 및 손톱의 변색

 가장 흔히 나타나는 부작용은 피부색이 검어지는 것이나 외관상 문제를 제외하면 큰 이상은 없다. 피부가 건조해지거나 가렵고 여드름 등의 생기거나 손톱, 발톱이 검어지고 갈라지기도 한다. 대부분의 이러한 부작용은 관리가 가능하며 여드름이 생겼다면, 얼굴을 청결하게 유지하고, 피부용 연고나 치료용 비누를 구입하여 사용할 수 있다. 건조함을 예방하기 위해서는, 샤워를 하거나 목욕을 할 때 오랜 시간 동안 뜨거운 물에서 하는 것보다 짧은 시간 내에 끝내는 것이 좋고 크림이나 로션을 자주 바르는 것이 도움이 된다.

4) 혈관통 및 일혈

 항암제를 정맥을 통해 주사하는 경우 항암제에 따라서는 혈관을 자극하여 경미한 통증을 일으키기도 하며, 혈관에 염증을 일으켜 혈관이 딱딱해지고, 혈관 위의 피부색이 혈관을 따라 검게 변하기도 한다. 정맥주사를 할 때 항암제가 혈관 밖으로 새어 나오는 경우 항암제에 따라서는 주위 조직에 심한 손상을 주어 조직의 일부가 죽어 영구적인 상처나 흉터를 남길 수 있다. 따라서, 항암제를 정맥주사 할 때는 주의가 필요하며, '케모포트'를 피부 밑의 중심 정맥관에 삽입하여 장기간 사용하기도 한다.

5) 정막염

 항암제의 종류에 따라 그 정도 및 빈도가 다르지만, 항암제에 의한 구강점막 상피세포의 손상으로 입안이 헐고 통증을 느낄 수 있다. 대개 항암화학요법 후 5~7일 후에 증상이 나타나는데, 음식물을 씹고 삼키기가 어려워지고, 전혀 먹지 못하는 경우에는 입원하여 정맥주사로 수액 공급을 필요로 한다. 또한, 심한 경우에 입안의 상처를 통해 세균이 침두하여 염증이 생길 수도 있다. 입안을 구강청정액으로 자주 헹구는 등의 방법이 예방에 도움이 되며, 약 2~3주가 경과하면 완전히 회복되므로 이 동안 구강을 청결하게 하여 이차적인 감염을 막는 것이 중요하다. 자극성이 있는 음식을 피하며, 심한 경우 통증을 완화하기 위하여 국소 마취액이 포함된 액으로 입안을 헹구는 것이 도움이 될 수 있다.

 구강뿐만 아니라 내장에 점막염이 생기는 경우도 있는데, 이런 경우에는 설사를 일으키며, 설사가 심한 경우 탈수를 막기 위해 정맥주사로 수액을 공급해야 하는 수도 있다. 심한 설사가 지속되거나 심한 복통이 동반될 때에는 의사와 상담이 필요하다.

세포독성항암제 분류 알킬화 약물 항대사물질 천연물질

 세포독성항암제 분류 알킬화 약물 항대사물질 천연물질

1. 세포독성항암제 분류

1) 알킬화 약물(Akylating agents)

 알킬화 약물의 항암 작용은 DNA에 직접 결합하여 DNA 분자 자체를 파괴하고 DNA의 동일 나선 혹은 이중 나선 구조에 손상을 주어 암세포의 성장, 분열 및 분화를 막는 것이다.

알킬화 약물은 아래와 같이 분류될 수 있다.

- 백금 화합물 : 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴

- 니트로겐 머스타드계 약물 : 메클로레타민, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 멜팔란, 클로람부실

- 에틸렌이민 및 메틸메라민계 약물 : 티오테파, 알트레타민

- 메틸히드라진 유도체 : 프로카바진

- 알킬 설포네이트계 약물 : 부서판

- 니트로소우레아계 약물 : 카무스틴, 로무스틴

- 트리아진계 약물 : 다카바진

2) 항대사물질(Antimetabolites)

 항대사물질은 정상세포의 DNA 복제에 필요한 대사물질들과 유사한 구조를 가진다. 따라서 DNA와 RNA의 구성 성분인 퓨린(Purine)과 피리미딘(Pyrimidine)의 생합성 효소에 정상 대사물질들과 경쟁적으로 결합하여 그 작용을 방해하여 항암작용을 나타낸다.

항대사물질은 아래와 같이 분류될 수 있다.

- 피리미딘 유도체 : 플루오로우라실, 카페시타빈, 시타라빈, 젬시타빈

- 엽산유도체 : 메소트렉세이트

- 퓨린 유도체 : 메르캅토퓨린

3) 천연물질

- 빈카 알칼로이드 : 세포의 유사분열 중에 염색체 분리에 필요한 미세소관에 결합하여 그 구성성분인 튜불린을 파괴하여 세포분열을 중지시켜 항암작용을 나타낸다. (빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈)

- 탁센 : 탁센은 세포분열 중에 미세소관의 작용을 방해하여 염색체 분리가 일어나지 않도록 하여 항암작용을 나타낸다. (파클리탁셀, 도세탁셀)

- 에피포도필로톡신 : DNA 토포이소머라제는 I형과 II형이 있으며, 이들 효소는 DNA를 잘라서 엉켜 있는 DNA를 풀어주고, 다시 이어주면서 일정 부분의 DNA가 복제되거나 재조합 복구 또는 전사가 일어나게 하는 효소이다. 에피포도필로톡신 약물은 토포이소머라제 II 및 DNA와 복합체를 형성하고, DNA를 잘라서 엉킴을 풀어주나 절단된 DNA가 다시 결합하는 것을 방해하여 항암 효과를 나타낸다(에토포사이드)

- 캠토테신 : 토포이소머라제 I 및 DNA와 복합체를 형성하고, DNA를 잘라서 엉킴을 풀어주나 절단된 DNA가 다시 결합하는 것을 방해하여 항암 효과를 나타낸다. (토포테칸, 이리노테칸)

- 항생물질 : 토양진균인 스트렙토마이세스 종에서 추출되어 항암제에 사용되고 있다. 세포주기 비특이성 약물로 DNA의 염기쌍 사이에 끼어들어 DNA나선을 푼다. 이 같은 변형으로 DNA, RNA 합성을 방해한다. (닥티노마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 마이토마이신, 블레오마이신)

- 효소계 약물 : 아스파라기나제는 L-Asparagine을 아스파트 산과 암모니아로 가수분해시키는 효소이다. L-Asparagine을 스스로 합성할 수 있는 정상세포와 달리 림프구성 백혈병 암세포는 이를 합성하지 못해 외부로부터 이를 공급받아야 한다. 따라서 아스파라기나제는 이를 분해시켜 암세포로의 공급을 중단시키게 된다.

2. 세포독성항암제의 부작용의 원인

 정상세포 중에서도 빨리 분열 증식하는 세포, 즉 골수에서 형성된 혈액세포, 구강을 포함한 위장관의 상피세포, 머리카락세포 그리고 정자, 난자를 만들어내는 생식세포 등이 특히 세포독성항암제에 영향을 많이 받게 된다. 이로 인해서 빈혈이 생기거나 백혈구 및 혈소판 수가 감소하며, 입안이 헐고 오심, 구토, 설사 등이 올 수 있으며, 머리카락이 빠지며, 생식기능에 장애를 가져오는 등의 부작용이 있게 된다. 부작용은 개인차가 커서 항암제의 종류에 따라 나타나는 부작용이 다르며, 같은 항암제를 같은 용량으로 투여하더라도 환자에 따라 부작용의 정도가 다르게 나타날 수 있다.