표적치료제의 종류(1) 한계와 문제점

표적치료제의 종류(1) 한계와 문제점

1. 표적치료제의 종류(1)

1) 멀티키나아제 억제제
 멀티키나아제 억제제는 여러가지 키나아제를 동시에 억제할 수 있는 약제로, 선택적으로 키나아제 억제제보다 더 많은 신호전달체계에 영향을 미칠 수 있으나 그로 인해 더 많은 부작용을 나타날 수 있다. 대부분의 멀티키나아제 억제제는 표적으로 혈관형성인자를 포함하여 혈관형성을 억제하는 효과가 있다. 이러한 약제들은 특히 투명세포 신세포암(신장암)과 간세포암(간암) 등에서 효과적이다.
 수텐과 보트리엔트는 VEGFR(혈관내피세포 성장인자 수용체)와 PDGF(혈소판 유래 성장인자 수용체)의 티로신 키나아제 수용체 억제제이다. 수텐은 진행성 신세포암과 위장관간질종양의 치료에, 보트리엔트는 진행성 신세포암과 연조직 육종의 치료에 사용된다. 이들 약제의 흔한 부작용에는 피로감, 오심, 구토, 미각 변화, 피부색 변화 등이 있고, 특징적으로 수족증후군, 피부발진이 나타날 수 있으며, 보트리엔트를 복용할 경우 고혈압이 발생할 가능성이 높다.
 넥사바는 VEGFR, PDGFR 외에도 B-RAF, FLT3, RET 등 다양한 표적에 작용하는 수용체 억제제로 다양한 경로로 종양세포 증식을 억제한다. 진행된 간세포암, 신세포암, 갑상선암 등의 치료에 사용되며, 흔한 부작용으로 피부발진, 피로감, 수족증후군 등이 있다.
 렌비마는 VEGFR, PDGFR, FGFR(섬유아세포 성장인자 수용체), KIT, RET 등 다양한 표적에 작용하는 수용체 억제제로, 역시 진행된 간세포암, 신세포암, 갑상선암, 자궁내막암에서 사용된다. 흔한 부작용으로 초기에 고혈압, 단백뇨가 생길 수 있어 주의가 필요하며, 용량 감량이 필요할 수 있다. 다른 부작용으로는 설사, 식욕감퇴, 피부발진, 관절통 등이 있다.
 인라이타는 VEGFR, PDGFR, KIT 등에 대한 티로신 키나아제 수용체 억제제로 진행성 신세포암에서 단독 혹은 면역치료제인 키트루다와 병용하여 사용된다. 약제의 흔한 부작용은 설사, 오심, 식욕저하, 고혈압, 피로, 수족증후군, 발진, 갑상선기능저하 등이 있다.
 카보메틱스는 VEGFR, MET, AXL 등에 대한 수용체 억제제로 진행성 신세포암, 간세포암, 분화 갑상선암의 치료에 사용되고 있다. 흔한 부작용으로 고혈압, 피로, 오심, 설사, 식욕저하, 수족증후군 등이 있다.

2) BCR-ABL 억제제
 만성 골수성백혈병 환자의 90% 이상은 염색체 22번과 9번의 비정상 전위에 의해 발생하며, 이 변화는 BCR-ABL1이라는 융합 유전자를 만들게 한다. BCR-ABL 티로신 키나아제의 활동을 억제하는 물질이 BCR-ABL 양성 세포의 성장을 억제한다는 사실이 발견되었고, 이 물질이 후에 글리벡이라고 불리게 되는 최초의 표적치료제이다. 글리벡과 2세대 bmBCR-ABL 티로신 키나아제 억제제인 스프라이셀, 타시그나 등이 만성 골수성백혈병 치료에 이용되고 있으며, 일부 환자에서는 완전 세포유전학적 반응을 유도한다. 또한 글리벡은 위장관간질종양(GIST)에서도 티로신 키나아제의 활성을 억제하여 수술이 불가능하거나 전이된 위장관간질종양의 치료에서 효과를 보여주고 있다.
 글리벡의 주된 부작용에는 오심, 구토, 설사, 부종, 체액 저류, 관절통 등이 있으며, 스프라이셀의 부작용에는 혈구수 감소(골수 억제), 발진, 구역, 설사, 부종, 드물게 폐동맥 고혈압이 있고, 타시그나의 부작용에는 혈구수 감소, 발진, 두통, 드물게 혈전 관련 질환이 발생할 수 있다.

3) FLT3 억제제
 FLT3는 세포 표면에 존재하는 성장인자 수용체로 급성 골수성백혈병 환자에서 흔하게 과발현된다. 이 돌연변이가 백혈병 발생과 관련된 것이 잘 알려져 있으며, FLT3에 대한 억제제인 라이탑은 FLT3 변이가 양성인 급성 골수성백혈병 환자에서 표준 항암요법과 병용하여 사용되고 있다. 이 약제의 흔한 부작용에는 오심, 구토, 설사, 부종, 피로, 근골격계 통증 등이 있다.

4) CDK 억제제
 새포 주기는 세포가 증식할 때 거치는 과정으로, CDK는 세포 주기의 진향을 조절하는 키나아제이며, 여러 종양에서 CDK가 과활성화되어 있다. 선별적으로 CDK를 억제하는 CDK4/6 억제제 입랜스, 키스칼리, 버제니오는 전이성 호르몬수용체 양성, HER2 음성인 유방암에서 호르몬치료와 병용 시 좋은 효과를 보여 1차 치료로 사용되고 있다. 이들 약제의 흔한 부작용에는 혈구수 감소(골수 억제), 피로, 구내염, 관절통 등이 있고, 버제니오의 경우 특히 설사가 흔히 동반된다.

5)PARP 억제제
 BRCA는 DNA 복제 과정에서 발생하는 오류를 수정하는 데 관여하는 물질이다. BRCA 유전자에 돌연변이가 있는 사람은 유방암과 난소암이 걸릴 가능성이 상당히 높고, 췌장암, 전립성암 등의 발생률도 높아진다. PARP는 DNA 손상을 수리하는 단백지로 PARP 억제제를 사용하면 DNA 수리 과정이 억제된다. BRCA 돌연변이가 있는 암환자는 이미 DNA 수리 능력이 손상되어 있는데, 이들에게 PARP 억제제를 투여하면 DNA 손상이 너무 많이 축적되어 암세포가 사멸하는 것으로 알려져 있다. PARP 억제제인 린파자는 BRCA 변이가 있는 진행성 난소암/난관암/일차 복막염 또는 HER2 음성의 전이성 유방암 등에서 치료 효과를 보인다. 이 약제의 흔한 부작용에는 피로, 구토, 식욕부진, 혈구수 감소(골수억제) 등이 있다.

2. 표적치료제의 한계와 문제점

 표적치료제는 기존 항암제보다 비교적 부작용이 적으며, 대상 표적이 있는 암환자에게서 표적치료 단독 혹은 기존 항암치료제와 병용하여 좋은 효과를 보여 초기 치료로 사용되고 있다. 그러나 이러한 효과에도 불구하고 표적치료제는 여전히 많은 한계점과 문제점을 가지고 있다.
 첫 번째는 약물 내성이다. 거의 모든 표적치료제는 일정 기간 이상 사용하면 새로운 유전자 돌연변이 발생, 유전자 증폭, 보조 신호경로의 활성화, 세포사멸 경로 변화 등으로 인하여 내성이 발생하며, 이는 표적치료제의 효과를 제한한다. 이러한 내성을 극복하기 위해 차료 전략을 개선하고 새로운 차료법을 개발하는 연구가 진행 중이다.
 표적치료제도 여러가지 부작용이나 독성을 유발할 수 있고, 아것이 장기적인 약물 투약을 어렵게 만들 수 있다. 이를 극복하기 위하여 암세포보다 더 특이적인 약물 개발이 진행되고 있다.
 또한, 표적치료제는 암이 생성되는 과정에 관여하는 특정 표적인자만을 공격한다. 따라서 같은 종류의 암이라도 특정 표적인자가 나타나는 환자에게만 효과를 나타낸다. 그러므로 표적치료제를 보다 효과적으로 사용하기 위해서는 표적치료에 대한 효과를 미리 예측할 수 있는 예측지표를 정립하는 것이 필요하다.
 마지막으로, 표적치료제를 치료에 사용하는데 발생하는 많은 비용이 문제가 될 수 있다. 현재 표적치료제는 종류에 따라서 표적치료제 사용에 보험적용이 안 되는 걍우가 있으며, 보험 적용이 안 될 경우 표적치료제를 사용하는데 상당히 많은 비용이 든다. 그러므로 표적치료제를 사용하였을 때 효과가 높을 가능성이 있는 환자들에게 이를 선택적으로 투여해야만 불필요한 의료비의 지출을 줄일 수 있는데, 아직 그 효과를 예측할 수 있는 생물학적 지표는 충분히 확립되지 않은 상태이다.

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